RUOLO DELLA CANNABIS NELLA CHEMIOTERAPIA

Il cancro è una malattia in cui alcune cellule del corpo, a causa di fattori endogeni e/o esogeni, si alterano portando queste ad una crescita incontrollata e alla diffusione in altre parti del corpo.

Il cancro può iniziare quasi ovunque nel corpo umano. Normalmente, le cellule umane crescono e si moltiplicano (attraverso un processo chiamato divisione cellulare) per formare nuove cellule quando il corpo ne ha bisogno. Quando le cellule invecchiano o si danneggiano, muoiono e nuove cellule prendono il loro posto, garantendo un equilibrio cellulare.

A volte questo processo ordinato si interrompe e cellule anomale o danneggiate crescono e si moltiplicano quando non dovrebbero. Queste cellule sono in grado di dare vita ad una massa tumorale. I tumori possono essere cancerosi o non cancerosi (benigni).
I tumori cancerosi (definiti spesso maligni) si diffondono o invadono i tessuti circostanti e sono in grado di diffondersi in altre parti del corpo distanti dal punto di origine, per formare nuovi tumori (un processo chiamato metastasi). Molti tumori hanno la capacità di formare delle masse solide, anche se vari tumori come quelli del sangue (es. leucemie) hanno una caratterizzazione diversa.
Al contrario dei maligni, tumori benigni non si diffondono o invadono i tessuti circostanti. Quando vengono rimossi, i tumori benigni di solito tendono a non ripresentarsi, cosa invece possibile per quelli maligni.

Tuttavia, i anche i tumori benigni, specialmente di grandi dimensioni, possono rivelarsi dannosi e talvolta fatali per la vita dell’uomo, in quanto compromettono il normale funzionamento di un tessuto e/o organo. (es. tumori benigni del cervello).

Altro fattore comune a quanto riportato precedentemente, è la percezione del dolore. Il dolore è un sintomo comune nelle persone affette da cancro; dal 30% al 50% delle persone affette avverte un dolore da moderato a grave. Ciò può avere un impatto negativo importante sulla loro qualità di vita. I farmaci oppioidi (simili alla morfina) sono comunemente usati per trattare il dolore medio-grave e sono raccomandati a questo scopo nella scala di trattamento del dolore dell‘Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).

Tuttavia nel 10% – 15% della popolazione affetta da malattie neoplastiche maligne, non sempre la terapia analgesica oppioide risulta efficace; cosa che di norma viene ausiliata con l’integrazione di altre forme analgesiche.

CANNABINOIDI E SISTEMA ENDOCANNABINOIDE

È importante notare che molti cannabinoidi, tra cui il Δ9-THC, mostrano i loro effetti fisiologici e farmacologici coinvolgendo il sistema cannabinoide endogeno (endocannabinoide).

Tuttavia, alcuni cannabinoidi come il CBD, hanno una bassa affinità di legame per questi recettori endogeni e, invece, agiscono al di fuori del sistema endocannabinoide. Il primo endocannabinoide descritto, la N-arachidonoiletanolammina (AEA), nota anche come anandamide, è sintetizzata da precursori fosfolipidici di membrana.

L’anandamide è un agonista parziale dei recettori dei cannabinoidi di tipo 1 (CB1) e dei recettori dei cannabinoidi di tipo 2 (CB2) ad alte concentrazioni nanomolari, un potente agonista parziale del recettore del recettore accoppiato alla proteina G 55 (GPR55) e un agonista completo a bassa affinità del canale del calcio della sottofamiglia V del canale cationico del potenziale recettore transitorio (TRPV1). Inoltre, altri canali TRP sono noti per fungere da recettori per i ligandi dei cannabinoidi insieme ai membri delle famiglie di recettori PPAR, adrenocettori e serotonina.

Il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), l’endocannabinoide più abbondante, è sintetizzato dal fosfatidilinositolo 4,5-bisfosfato (PIP2) contenente acido arachidonico. Inoltre, il 2-AG è più efficace sui recettori CB1, CB2 e GPR55 rispetto all’AEA; tuttavia, ad eccezione del GPR55 (dove è potente), questa molecola ha un’affinità inferiore per i recettori dei cannabinoidi rispetto alla sua controparte. Infine, per non dare l’impressione che il sistema sia semplice, è importante notare che ci sono diversi altri presunti endocannabinoidi.

Forse, l’aspetto più sfumato della struttura e della funzione degli endocannabinoidi è il fatto che, a differenza della tradizionale segnalazione dei neurotrasmettitori, gli endocannabinoidi vengono sintetizzati dalle cellule bersaglio (o dalle cellule di supporto vicine come la glia e gli astrociti (Cellule nervoser)) e rilasciati (su richiesta) come neuromodulatori per inibire l’attività presinaptica. I cannabinoidi hanno anche funzioni al di fuori del sistema nervoso. Inoltre, i cannabinoidi della cannabis possono modulare la degradazione e il metabolismo degli endocannabinoidi aggiungendo ulteriore complessità a questo sistema.

FARMACI CANNABINOIDI APPROVATI A LIVELLO MEDICO

Data la funzione del sistema endocannabinoide, c’è un forte interesse nell’uso di farmaci cannabinoidi esogeni per il trattamento o la gestione di un gran numero di malattie e disturbi disparati. Tuttavia, nonostante il numero di governi che consentono il consumo di piante intere per uso medico, solo pochi farmaci cannabinoidi sono stati rigorosamente testati per sicurezza, efficacia e quindi approvati per l’uso a livello nazionale da agenzie di regolamentazione, come la Federal Drug Administration (FDA) e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA).

1. Dronabinol (Marinol®)

Il dronabinol (nome commerciale Marinol®) è un Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) somministrato per via orale e prodotto sinteticamente. È stato approvato dalla FDA nel 1985 per il trattamento dell’anoressia e della perdita di peso nei pazienti con AIDS e per la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia (CINV) ed è anche approvato dall’EMA e classificato come farmaco di tabella III.

2. Nabilone (CesametTM)

Il nabilone (nome commerciale CesametTM) è un cannabinoide sintetico somministrato per via orale (strutturalmente simile al Δ9-THC, vedere Fig. 2) con proprietà del recettore CB1 simili al Δ9-THC. Questo composto è stato approvato per il trattamento del CINV dalla FDA (nel 1985 e di nuovo nel 2016) ed è anche approvato dall’EMA. A causa della sua psicoattività, il nabilone è classificato come farmaco di tabella II.

3. Rimonabant (Acomplia®)

Rimonabant (nome commerciale Acomplia®) è un potente antagonista sintetico del recettore CB1 commercializzato in Europa (dal 2006 al 2009) per la gestione del peso, della dislipidemia e del diabete di tipo II. Tuttavia, a causa di gravi effetti collaterali, come depressione maggiore, ideazione suicidaria, nausea e infezioni delle vie respiratorie superiori, questo farmaco è stato ritirato dal mercato dall’Agenzia europea per i medicinali nel 2009

4. Nabiximols (Sativex®)

Sativex è uno spray oromucosale di estratto di pianta di C. sativa che contiene prevalentemente Δ9- THC e CBD in quantità quasi uguali. Sativex è stato approvato in Europa (nel 2010) per il trattamento della spasticità e gli effetti collaterali più comunemente segnalati includono capogiri, affaticamento, visione offuscata, vertigini, costipazione, diminuzione o aumento dell’appetito e depressione. Ogni spray contiene approssimativamente un rapporto uguale di CBD e Δ9-THC (combinati per un totale di 5 mg).

5. Cannabidiolo (Epidiolex®)

Il cannabidiolo (Epidiolex®) è una soluzione orale di CBD di origine vegetale pura al 98%. È stato sottoposto a approfonditi studi tossicologici ed è approvato per il trattamento delle crisi convulsive associate alla sindrome di Lennox-Gastaut o alla sindrome di Dravet nei pazienti pediatrici. Epidiolex ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2018 ed è anche approvato dall’EMA. Come preparazione altamente purificata di CBD, questo farmaco potrebbe essere l’analogo più vicino all’olio di CBD quando si esamina la potenziale sicurezza e il beneficio terapeutico di quest’ultimo agente.

CANNABINOIDI E MALATTIE

Nel 2006 è stata presentata una discussione dettagliata sul sistema endocannabinoide e sulla sua potenziale utilità nella farmacoterapia; tuttavia, negli ultimi anni sono diventati disponibili nuovi dati. In effetti, sono attualmente in corso molti studi clinici su Δ9-THC, CBD e altri cannabinoidi. Al momento è presente una revisione degli studi effettuati, che suggerisce nuove vie per il trattamento, o almeno per il controllo sintomatico, di vari stati patologici. Per molte malattie, ci sono crescenti prove che suggeriscono un potenziale clinico per Δ9-THC e/o CBD; tuttavia, ci sono pochi studi basati sulle prove e controllati con placebo per la cannabis fumabile e/o commestibile.

Cancro e malattie correlate al cancro

Due fattori principali che diminuiscono la qualità della vita nei pazienti oncologici sono la nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia e la cachessia oncologica, che è uno stato di perdita di peso e massa muscolare che deriva da cambiamenti metabolici, chemioterapia e infiammazione.

Il trattamento con dronabinolo o nabiximols ha dimostrato di essere ugualmente per i disturbi sopracitati. I dati suggeriscono che il trattamento con cannabinoidi potrebbe essere superiore ai farmaci antiemetici attualmente in commercio. È interessante notare che la nausea e il vomito indotti da altri fattori, come la chirurgia, non vengono ridotti dal Δ9-THC.
Per quanto riguarda la cachessia oncologica, il trattamento con dronabinolo può aumentare l’appetito; tuttavia, il suo effetto è inferiore ad altri trattamenti disponibili.

La mancanza di significatività in questi studi può essere, in parte, spiegata dalle dosi relativamente basse somministrate, poiché è stato dimostrato che la cannabis fumata ad alto contenuto di THC aumenta l’assunzione calorica in individui sani.
Oltre a ridurre la nausea e ad aumentare l’appetito nei pazienti oncologici, sono stati identificati numerosi cannabinoidi che riducono la crescita delle cellule tumorali in vitro. Questi studi saranno descritti in dettaglio nelle sezioni seguenti.

Gliomi e glioblastomi

Sono un gruppo di neoplasie maligne primarie altamente invasive del cervello.

Per quanto riguarda i cannabinoidi medicinali, ci sono pochissimi dati clinici sulla loro utilità. Tuttavia, studi su cellule e animali, insieme a limitati studi sull’uomo, suggeriscono che il Δ9-THC (forse modulato dal CBD) può ridurre la vascolarizzazione del tumore, promuovere la morte cellulare e limitare le metastasi.

Cancro del colon-retto

Nonostante sia facilmente trattabile tramite resezione, è altamente eterogeneo e quindi a rischio di resistenza ai farmaci a causa di frequenti cambiamenti epigenetici.

Anche i dati clinici riguardanti il trattamento di questa malattia con cannabinoidi rimangono minimi; tuttavia, è stata osservata un’associazione significativa tra aumenti nell’espressione del recettore CB1 nei campioni di cancro del colon-retto, stadio del cancro e prognosi. È interessante notare che i cannabinoidi possono agire in modo sinergico, in modo indipendente dal recettore dei cannabinoidi, con chemioterapici, come il 5-fluorouracile, nell’indurre la loro azione antiproliferativa sui tumori del colon-retto. I nostri recenti risultati suggeriscono che i cannabinoidi possono ridurre la vitalità delle cellule del cancro del colon-retto attraverso un meccanismo indipendente da CB1, CB2, GPR55 e TRPV1.

Cancro al pancreas, al polmone e al seno

Sono le principali cause di morte per cancro nel mondo. Le indagini hanno dimostrato che i cannabinoidi sintetici inibiscono la crescita del cancro del pancreas attraverso la promozione dell’autofagia. Similmente al cancro del colon-retto, tuttavia, la sovraespressione del recettore CB1 è associata a una sopravvivenza più breve.

Sintomaticamente, il deterioramento della qualità della vita dei pazienti con cancro del pancreas è dovuto in gran parte a dolore, ansia, disturbi del sonno e cachessia che possono essere mitigati dai cannabinoidi. Il trattamento con cannabinoidi per il cancro del polmone è ancora in fase preclinica; tuttavia, i dati di questi esperimenti suggeriscono un potenziale proapoptotico del CBD sulle cellule di un tumore polmonare primario, mentre livelli aumentati di AEA, ottenuti tramite inibizione di FAAH (idrolasi degli acidi grassi), hanno dimostrato di indurre l’apoptosi (morte cellulare programmata).

Il cancro al seno rimane la causa principale di morte correlata al cancro per le donne in tutto il mondo. Le moderne opzioni di trattamento, che includono chemioterapia, radioterapia e chirurgia, continuano a diminuire la qualità della vita a causa dei loro effetti collaterali avversi.

Come discusso con il cancro al pancreas, il trattamento con cannabinoidi sembra aiutare a limitare i disturbi del sonno e il dolore.
Pertanto, i cannabinoidi medicinali possono essere utilizzati insieme ai chemioterapici classici per la riduzione dei loro effetti collaterali. Nel frattempo, il cancro al seno è diverso dai tumori del pancreas e del colon-retto in quanto è associato a livelli aumentati del recettore CB2, piuttosto che del recettore CB1, e livelli sovraespressi di FAAH. Ciò potrebbe aiutare a spiegare perché molteplici modelli preclinici di questo cancro hanno dimostrato che il cannabidiolo, un agonista/antagonista inverso del recettore CB2 e un inibitore della FAAH, è efficace nel ridurre la proliferazione, l’invasione e le metastasi del cancro al seno.

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